Reaktif Metabolit dan Karsinogenous

Secara umum, metabolit reaktif merupakan senyawa kimia, yang dihasilkan selama metabolisme xenobiotik, yang secara kimia sangat reaktif jika dibandingkan dengan senyawa asalnya. Meskipun senyawa metabolit reaktif ini dapat didetok oleh reaksi konjugasi,tetapi senyawa metabolit reaktif ini memiliki kesempatan besar untuk menjadi senyawa yang berbahaya jika dibandingkan dengan senyawa asalnya. Metabolit reaktif dapat juga dikatakan elektrophiles (molekul yang mengandung pusat positif). Elektrophiles dapat berinteraksi dengan sellular nukleophile (molekul yang yang mengandung pusat negatif), seperti glutation, protein, dan asam nukleat. Reaktif metabolit lainnya dapat menjadi radikal bebas atau bertindak sebagai radikal generator yang dapat berinteraksi dengan oksigen menghasilkan Reaktif Oksigen Species (ROS), yang dapat menyebabkan kerusakan membran, DNA, dan makromolekul lain. Metabolit reaktif terdiri dari group yang berbeda seperti epoksida, quinones, radikal bebas, reaktif oksigen species, dan ikatan yang tidak stabil. Ketika xenobiotik masuk ke dalam tubuh, sistem pertahanan tubuh akan berusaha mengeluarkannya melalui enzim fase I dan enzim fase II sehingga akan diperoleh produk metabolite nontoksik yang dapat dikeluarkan, namun ada beberapa xenobiotik yang tidak dapat dikeluarkan dari tubuh, produk tersebut akan menjadi produk metabolit reaktif. Produk yang bersifat metabolit reaktif akan mengalami 2 proses ; pertama, produk tersebut dapat menjadi produk yang bersifat metabolit nontoksik yang dapat dikeluarkan dari tubuh dan kedua produk tersebut akan binding sel molekul (enzim,reseptor, membran, DNA). Akibat bindingnya produk tersebut, sel molekul akan menjadi toksik (kerusakan jaringan,kanker, perubahan fisiologis sel), namun jika keadaan gizi baik serta status fisiologis orang tersebut baik, maka sel akan mampu memperbaiki keadaan tersebut (perbaikan DNA, sintesis protein,dan lain-lain).

Kanker bukanlah penyakit tunggal, tetapi sekelompok penyakit yang banyak, yang dapat dicirikan dengan pertumbuhan sel abnormal yang tak terkontrol,menghasilkan kumpulan sel yang mempunyai kemampuan untuk memperbanyak diri. Karsinogenesis merupakan proses perubahan menjadi kanker, proses ini melalui tahapan yang disebut sebagai multistep carsinogenesis. Proses karsinogenesis secara bertahap diawali dengan proses inisiasi, dilanjutkan dengan promosi dan berlanjut dengan progresi dari sel normal menjadi sel kanker atau malignant cell. Aktivasi metabolik karsinogen dilakukan oleh cytochromes P450. Sebagai contoh, benzo (a) phyrene dimetabolisme oleh cytochromes P450 hingga membentuk benzo (a) phyrene-7,8 epoksida dan kemudian dihidrasi oleh epoxida hydrolase hingga membentuk benzo (a) phyrene-7,8-diol yang merupakan intermediat reaktif yang berikatan secara kovalen dengan DNA membentuk DNA adduct. (+)-benzo (a) phyrene-7,8-diol-9,10 epoxida-2 berikatan secara preferensial dengan residu deoxyguanine membentuk N-2 adduct. Penting untuk dicatat bahwa bukan hanya konfigurasi kimia metabolite kebanyakan hydrocarbon aromatic polycyclic yang penting untuk aktivitas karsinogenesis, tapi juga konformasi kimianya juga mempengaruhi aktivitas karsinogenesis. Pada beberapa karsinogen, ada korelasi yang kuat antara pembentukan DNA adduct yang sangat spesifik dengan pembentukan tumor.

Referensi :

Hodgson,Ernest,PHD, 2004, A Texbook Of Modern Toxicology, Third Edition, Department Of Enviromental And Biochemical Toxocology North Carolina State University, Wiley Interscience.